首個(gè)納米抗體藥物Cablivi獲批

繼EMA批準(zhǔn)之后，2019年2月，FDA批準(zhǔn)Cablivi？ (caplacizumab-yhdp)聯(lián)合血漿置換和免疫抑制治療成人獲得性血栓性血小板減少性紫癜 (aTTP)。Cablivi？是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)專(zhuān)門(mén)用于治療aTTP的療法。預(yù)計(jì)將會(huì)為賽諾菲 (2018年收購(gòu)Ablynx)帶來(lái)5~6.5億美元的收入。

Sheridan C. Nature Biotechnolog 2019， 37.

Caplacizumab靶向血管性血友病因子 (vWF)的A1結(jié)構(gòu)域。vWF是血液中參與止血的一種蛋白質(zhì)，在aTTP患者中活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致血栓形成、血小板減少癥、貧血和廣泛的器官損傷，特別是心臟和大腦。Caplacizumab抑制vWF與血小板之間的相互作用，從而減少vWF介導(dǎo)的血小板粘附和血小板消耗。

aTTP是一種危及生命的罕見(jiàn)自身免疫性血液疾病。20世紀(jì)70年代出現(xiàn)的血漿置換方法將aTTP的死亡率從90 %降低到10-15 %，但近30年來(lái)，aTTP的治療方法并無(wú)任何實(shí)質(zhì)進(jìn)展。

Cablivi?的批準(zhǔn)提供了一種急需的治療選擇，作為現(xiàn)有療法 (血漿置換和免疫抑制治療)的補(bǔ)充，將降低現(xiàn)有的護(hù)理費(fèi)用。Cablivi?在審批過(guò)程中獲得了FDA的快速通道認(rèn)證和優(yōu)先審查。

在一項(xiàng)關(guān)鍵性的臨床試驗(yàn) (HERCULES研究)中，caplacizumab聯(lián)合血漿置換和免疫抑制治療縮短了血小板的計(jì)數(shù)反應(yīng)時(shí)間，減少了血漿交換次數(shù)。在次要終點(diǎn)中，caplacizumab在aTTP相關(guān)死亡、aTTP復(fù)發(fā)或主要血栓栓塞事件的復(fù)合終點(diǎn)顯著降低。從長(zhǎng)期來(lái)看，caplacizumab也可以減少對(duì)器官的損傷。

納米抗體領(lǐng)域領(lǐng)頭羊Ablynx

Nanobody (納米抗體)首先由Ablynx (2018年被賽諾菲收購(gòu))開(kāi)發(fā)而成，是一種單域抗體 (Single domain antibody)，來(lái)自于駱駝及羊駝體內(nèi)的一種缺失輕鏈的重鏈抗體的可變區(qū)片段。Nanobody的主要優(yōu)點(diǎn)是分子小、穩(wěn)定性高、易于連接，小尺寸使其易于穿過(guò)較深的組織并靶向一些正常IgG抗體難以靶向的表位。

Ablynx基于其納米抗體平臺(tái)技術(shù)開(kāi)發(fā)了多個(gè)候選產(chǎn)品管線，涵蓋炎癥、血液病、腫瘤免疫等領(lǐng)域，并與多個(gè)外部公司達(dá)成合作共同開(kāi)發(fā)納米抗體藥物。賽諾菲正是看重了其納米抗體平臺(tái)技術(shù)，于2018年以48億美元收購(gòu)Ablynx，并計(jì)劃在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)每年都推進(jìn)2~4個(gè)納米抗體的臨床應(yīng)用。

Ablynx擁有約100個(gè)專(zhuān)利家族涵蓋納米抗體相關(guān)平臺(tái)技術(shù)和候選產(chǎn)品。

首個(gè)獲批的caplacizumab是一種人源化二價(jià)Nanobody，結(jié)構(gòu)為VH-linker-VH片段。

圍繞caplacizumab的專(zhuān)利申請(qǐng)

活性成分專(zhuān)利家族

2006年5月，Ablynx以美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)US60/683，474為優(yōu)先權(quán)，遞交了涉及靶向vWF納米抗體的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)—PCT/EP2006/004773。

PCT/EP2006/004773進(jìn)入美國(guó)的授權(quán)專(zhuān)利為US7807162B2，權(quán)利要求1涉及一種蛋白質(zhì)或多肽，包含SEQ ID NO：98的氨基酸序列，SEQ ID NO：98即為caplacizumab的序列。US7807162B2獲得了專(zhuān)利期調(diào)整，將于2027年8月到期 (未考慮專(zhuān)利期延長(zhǎng))。

Ablynx繼續(xù)遞交了US7807162B2的延續(xù)申請(qǐng)，其中一個(gè)獲得授權(quán)的延續(xù)案US8372398B2保護(hù)靶向vWF的納米抗體，限定了納米抗體的結(jié)構(gòu)組成和CDR序列，其保護(hù)范圍比母案寬泛些。

PCT/EP2006/004773進(jìn)入歐洲的授權(quán)專(zhuān)利為EP2444424B1，權(quán)利要求1涉及一種蛋白或多肽，包含兩個(gè)VHH、人源化VHH結(jié)構(gòu)域或駱駝VH結(jié)構(gòu)域，所述VHH結(jié)合vWF，所述VHH由四個(gè)FR結(jié)構(gòu)域和3個(gè)CDR結(jié)構(gòu)域組成，并限定了三個(gè)CDR的序列。保護(hù)范圍涵蓋caplacizumab。

PCT/EP2006/004773進(jìn)入中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)也獲得了授權(quán)，授權(quán)公告號(hào)為CN101213214B。

治療用途專(zhuān)利家族

2015年6月，Ablynx以NL2013007A和US62/030，817為優(yōu)先權(quán)，遞交了涉及納米抗體治療用途的PCT專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/EP2015/063493。

PCT/EP2015/063493進(jìn)入美國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)US20170210822A1仍處于審查階段。

Ablynx還于2018年1月的同一天遞交了母案US20170210822A1的四個(gè)延續(xù)申請(qǐng)，均涉及使用包含兩個(gè)靶向vWF免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的多肽的不同用途。

其中：

US20180155442A1涉及使用包含兩個(gè)靶向vWF免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的多肽來(lái)降低和/或預(yù)防vWF相關(guān)疾病引起器官損害風(fēng)險(xiǎn)的方法；

US20180155441A1涉及使用包含兩個(gè)靶向vWF免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的多肽來(lái)治療或預(yù)防人體中vWF相關(guān)疾病復(fù)發(fā)（癥狀）的方法；

US20180155440A1涉及使用包含兩個(gè)靶向vWF免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的多肽預(yù)防人體內(nèi)vWF相關(guān)疾病惡化（癥狀）的方法；

US20180155443A1涉及一種治療vWF相關(guān)疾病的方法，包括：先進(jìn)行血漿交換，再施用包含兩個(gè)靶向vWF免疫球蛋白單可變結(jié)構(gòu)域的多肽。

PCT/EP2015/063493進(jìn)入歐洲和中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng) (EP3154569A1和CN106559985A)都處于審查階段，其中，EP3154569A1目前還有四個(gè)分案也處于審查階段。

PCT/EP2015/063493專(zhuān)利家族預(yù)計(jì)可將caplacizumab的保護(hù)期延長(zhǎng)至2035年。該家族涉及到多個(gè)的分案或延續(xù)案申請(qǐng)，可見(jiàn)Ablynx花費(fèi)了大量的成本保護(hù)這個(gè)專(zhuān)利家族。不難想象Ablynx在產(chǎn)品設(shè)計(jì)初期有意選擇了aTTP這一治療領(lǐng)域，搶占了這一技術(shù)空白點(diǎn)，而龐大的專(zhuān)利家族則可以幫助其鞏固競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

制劑專(zhuān)利家族

PCT/EP2014/060107專(zhuān)利家族涉及包含vWF結(jié)合劑的制劑。

PCT/EP2014/060107進(jìn)入美國(guó)的授權(quán)專(zhuān)利US10035862B2的權(quán)利要求1涉及包含vWF結(jié)合劑、檸檬酸鹽緩沖劑、蔗糖和聚山梨醇酯-80的制劑，限定了各種成分的濃度以及vWF結(jié)合劑的序列 (即為caplacizumab)。經(jīng)過(guò)對(duì)比可知，權(quán)利要求1中限定的制劑配方涵蓋了FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)中的制劑配方。

PCT/EP2014/060107進(jìn)入中國(guó)和歐洲也已經(jīng)獲得了授權(quán)。這一家族預(yù)計(jì)最早于2034年到期。

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納米抗體將會(huì)擴(kuò)展抗體藥物家族

納米抗體作為一類(lèi)新型的抗體結(jié)構(gòu)，除了具有與傳統(tǒng)IgG型抗體不同的優(yōu)勢(shì)，還可用于構(gòu)建雙特異性抗體，利用這些優(yōu)勢(shì)來(lái)探索納米抗體有趣的新用途將成為一個(gè)創(chuàng)新點(diǎn)，并拓展抗體藥物的市場(chǎng)空間。

此外，相對(duì)于單抗來(lái)說(shuō)，納米抗體領(lǐng)域的專(zhuān)利保護(hù)也將會(huì)有更多空間，為新入局者提供更多的機(jī)會(huì)。